Las raíces de la locura

Los genetistas han estudiado el ADN de los esquizofrénicos y han hecho un descubrimiento sensacional. Por primera vez, se ha capturado una imagen de cómo la locura está incrustada en el cerebro humano.

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Jonathan Stanley estuvo prófugo durante tres días. Sin dinero, comida y sueño, vagó por las calles de Nueva York, siendo perseguido por agentes secretos de la CIA. En un momento entró en la tienda de delicatessen, donde se quitó toda la ropa. El dueño de la tienda llamó a la policía.

Hay muchas personas con enfermedades mentales en Nueva York, pero el caso de este estudiante universitario a finales de los 80 hizo historia en psiquiatría gracias al padre de Jonathan, Ted Stanley.llegó y vio a su hijo con camisa de fuerza ¿Cómo se apoderaron de su mente los agentes imaginarios? ¿Dónde creía el chico que tenía habilidades telepáticas? ¿Y tú qué puedes hacer? No podía alejarse de estas preguntas.

Ted Stanley era un hombre rico. Hizo una fortuna con la venta de monedas de colección, sellos conmemorativos y otros objetos de interés. Este dinero, decidió ahora, debería usarse para investigar las causas biológicas de la locura. Stanley donó un total de $ 825 millones al Broad Institute en Cambridge cerca de Boston. Fue una de las sumas más grandes que un solo ciudadano haya donado a la ciencia.

Ted Stanley murió el 4 de enero a la edad de 84 años. Si hubiera vivido tres semanas más, el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica que había fundado en el Instituto Broad habría triunfado. Steven Hyman, director del centro, anunció que aquí se ha hecho un descubrimiento que marca el "comienzo de una nueva era" en términos de esquizofrenia. "Por primera vez", dijo, "vemos luz al final del largo túnel de la ignorancia".

"Valió la pena", dice Steven McCarroll con una amplia sonrisa. El investigador del Broad Institute dirige un equipo que recientemente publicó resultados sensacionales de su investigación en la revista Nature revisada por pares. Confirman la creencia de McCarroll de que hizo lo correcto al decidir investigar las causas genéticas de la esquizofrenia, aunque muchos le desaconsejaron.

La esquizofrenia siempre se ha considerado una enfermedad particularmente difícil de estudiar por medios genéticos. Es un trastorno mental formidable y perturbador que se incrusta en el cerebro en forma de pensamiento intrusivo y luego se apodera de la mente paso a paso. A menudo aparece durante el difícil proceso de encontrar la propia identidad durante la adolescencia. Utiliza voces alucinatorias para controlar la psique de la persona enferma. Al mismo tiempo, hace que sus propios pensamientos sean más halagadores y reduce su capacidad para percibir relaciones complejas. ¿Y todo esto sería el resultado de algunos errores tipográficos en el ADN? Los críticos de este concepto son más vehementes que en el caso de otras enfermedades, defendiéndose de la, en su opinión, búsqueda demasiado mecanicista de causas en biología.

A esto se suma el hecho de que los genetistas no han proporcionado ninguna explicación lógica hasta ahora. La investigación sobre gemelos ha demostrado que la esquizofrenia es en gran parte hereditaria. Sin embargo, todos los intentos de identificar genes de riesgo no han tenido éxito durante mucho tiempo. La esquizofrenia parecía demasiado compleja para los métodos de la genética. "Los investigadores ya estaban cerca de darse por vencidos", dice Steven McCarroll.

Durante sus estudios, dice, también aprendió principios mendelianos sencillos. Recesivo y dominante, puro y mixto: según Mendel, la naturaleza está sujeta a leyes estrictamente definidas. - La realidad, sin embargo, no es tan simple - dice el científico. El mundo de Mendel no es el que vivimos hoy.

Las enfermedades hereditarias raras se rigen por leyes formuladas por un genetista del siglo XIX. Por otro lado, las grandes enfermedades endémicas son de naturaleza compleja, surgen como resultado de la acción de muchos genes, y aquí también juegan un papel la dieta, la acción de sustancias nocivas, el estrés mental y muchos otros factores ambientales. Extraer genes específicos de este caos parece una tarea casi desesperada.

Pero McCarroll conocía una forma de que los genetistas pudieran dominar esta complejidad: la magia de los grandes números. Si no se puede encontrar nada inusual en el genoma de mil esquizofrénicos, se debe analizar la composición genética de diez o cien mil pacientes. El investigador y su gran equipo, respaldado por millones de Ted Stanley, se dispusieron a peinar el ADN de más de 150.000 voluntarios, de los cuales 37.000 habían sido diagnosticados con esquizofrenia.

Solo con un número tan grande de encuestados se revelaron los genes responsables de la enfermedad. Sin embargo, hubo algunos de ellos, pero un total de 108 resultaron ser sospechosos. ¿Cómo iban a reconocer los genetistas algún patrón significativo en esta interacción de tantos factores? Hasta ahora, el problema se ha convertido en su opuesto: en lugar de la falta de un gen sospechoso, ahora se ha tenido que lidiar con muchos.

Sin embargo, el jefe del equipo de investigación no temía estas dificultades. Decidió analizar primero uno de los 108 fragmentos del genoma que mostraban la correlación más fuerte con la esquizofrenia. Se encuentra en el sexto cromosoma, la región más conocida por los genetistas. Hay toneladas de genes apiñados aquí, la mayoría de los cuales tienen algo que ver con el sistema inmunológico. McCarroll quería saber si esto indicaba una conexión más profunda.

Los investigadores de la esquizofrenia a menudo han asumido que puede ser el resultado de una infección. Algunos sospechaban de herpesvirus o bornavirus como los culpables, otros culparon a la toxoplasmosis transmitida por mascotas. - No vas a creer cuántos padres preocupados ya nos han llamado - dice el genetista, mostrando el artículo en la revista "The Atlantic". Su título es "Cómo te vuelve loco tu gato".

Sin embargo, el rastro que siguieron McCarroll y su equipo los llevó no a ningún germen, sino al lugar exacto donde se desarrolla la locura: el cerebro. Pero primero, los investigadores tuvieron que distinguir el sistema inmunológico que participa en el desarrollo de la esquizofrenia de un caos opaco de genes que influyen en el sistema inmunológico. Se llama C4 y los inmunólogos lo conocen bien. Su función es reconocer las células enfermas. Luego convoca células especializadas, los llamados fagocitos, que inmediatamente engullen al sospechoso. Esta es la señal de "¡Cómeme!" Dice Beth Stevens.

La neurobióloga realiza su investigación a unos cientos de metros del laboratorio de McCarroll en el Boston Children's Hospital. Allí hizo un descubrimiento que hizo que Steven McCarroll, cuando se enterara, lo excitara enormemente. Un papel en el cuerpo humano, y más precisamente en el cerebro: participan en la conexión de las células nerviosas.

La forma en que funcionan en los sistemas inmunológico y nervioso es sorprendentemente similar. También en el cerebro, C4 sirve como inductor que transmite el mensaje: "¡Cómeme!", Excepto que aquí marca no todas las células nerviosas, sino solo los sitios de contacto, las sinapsis, como destinadas a ser destruidas. Eliminarlos es un proceso de suma importancia. Se forman muchos circuitos neuronales en el cerebro para que las células nerviosas inicialmente formen una red por cualquier medio, y luego se podan todas las sinapsis innecesarias.

En un artículo publicado en Nature, el genetista McCarroll y el investigador del cerebro Stevens combinan sus hallazgos. Esto crea una imagen que muestra el proceso de desarrollo de la esquizofrenia bajo una luz completamente nueva.

Queda mucha especulación, pero la idea es impresionante: la enfermedad ocurre cuando la poda sináptica se sale de control. Si muchos de ellos encuentran innecesario el gen C4, los fagocitos cortarán demasiados cables neuronales. Esto explica por qué la esquizofrenia afecta la percepción, el pensamiento y el mundo emocional de una manera tan completa. En el cerebro que carece de conexiones sinápticas importantes, los procesos intelectuales se interrumpen

Esta imagen también se completa con observaciones anatómicas. Los psiquiatras se han preguntado durante mucho tiempo por qué la corteza cerebral de los esquizofrénicos es a menudo más delgada en algunos lugares que en las personas sanas. Parece que no es el número de neuronas lo que se reduce, sino sus conexiones, lo que encaja perfectamente con la hipótesis de que la destrucción de un número excesivo de sinapsis provoca la esquizofrenia.

Es particularmente característico el defecto de la corteza cerebral en el lóbulo frontal, fenómeno que ocurre en el curso típico de la esquizofrenia. Los primeros episodios psicóticos suelen aparecer en la adolescencia, cuando aún están madurando los circuitos neuronales de los lóbulos frontales. Esta región del cerebro se encarga de la planificación y el autocontrol, donde confluyen la memoria, la percepción y las emociones. Algunos creen que existe un correlato neuronal de moralidad en este lugar. Y es en esta área, tan crucial para el desarrollo de la personalidad, donde la pérdida de sinapsis es particularmente pronunciada en los esquizofrénicos.

(...) El genetista McCarroll cree que la esquizofrenia es un subproducto de la evolución; la especificidad del Homo sapiens es que la poda sináptica continúa en la adolescencia o incluso más. Es posible que esto sea lo que hace que una persona sea particularmente susceptible a los trastornos mentales. Visto desde esta perspectiva, esta enfermedad sería el precio que tendría que pagar el Homo sapiens por la maduración tardía del lóbulo frontal de su cerebro.

Steven Hyman, director del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica, está explorando otra dirección. Está interesado en saber si el adelgazamiento de las sinapsis en el cerebro de los esquizofrénicos no comienza temprano en la enfermedad. Quizás, supone, también hay conexiones adelgazantes características en el área responsable de la visión. Esto podría ayudarlo a reconocer su riesgo de enfermarse antes de tener convulsiones psicóticas. Los psiquiatras estarían agradecidos, ya que todavía están buscando métodos convincentes para diagnosticar la esquizofrenia en una etapa temprana.

"Esto es, por supuesto, sólo conjeturas, por supuesto", enfatiza Hyman. La importancia de la destrucción sináptica en el curso de la enfermedad aún no se ha dilucidado. "Estamos apenas en el comienzo", dice Eric Lander, fundador del Broad Institute. La investigación sobre la esquizofrenia ha llegado a un punto en el que se encontraban los investigadores del cáncer a principios de la década de 1980. Fue entonces cuando se descubrieron los primeros genes responsables del desarrollo de esta enfermedad, y los científicos empezaron a tener una idea de cómo surge un tumor canceroso. Han pasado más de treinta años desde entonces y todavía millones de personas en todo el mundo mueren de cáncer. Actualmente, nadie puede decir si la esquizofrenia irá más rápido, cree Lander. “Tenemos que ser bastante claros: pueden pasar décadas hasta que los resultados de la investigación actual conduzcan al desarrollo de nuevos fármacos.

Sin embargo, el descubrimiento actual es de gran importancia. "Esta es la primera vez que se descubre un mecanismo biológico y ahora podemos trabajar en él", dice Lander. Actualmente, la industria farmacéutica no busca nada con más urgencia que objetivos moleculares a los que sus estrategas puedan dirigir su atención. El desarrollo de psicofármacos se ha estancado durante cincuenta años. Las píldoras recetadas por los psiquiatras hoy en día pueden tener menos efectos secundarios que las de la década de 1960, pero no son más efectivas. Y las corporaciones se están quedando sin imaginación cada vez más. Novartis, Pfizer, Sanofi y Merck se han retirado en gran medida del desarrollo de nuevos medicamentos psiquiátricos, porque simplemente carecen de objetivos moleculares.

Steven Hyman no se hace ilusiones. - Una empresa que una vez haya decidido abandonar este campo no podrá regresar tan rápidamente.

Sin embargo, tiene la intención de buscar el interés de la industria. Se lo debe a Ted Stanley. Claramente vinculó su donación con la tarea de apoyar financieramente el desarrollo de nuevos medicamentos para que personas como su hijo pudieran recibir una mejor ayuda.

El investigador Steven McCarroll ya está viendo que el interés de la industria farmacéutica comienza a crecer. "Todos me invitan a conferencias para aprender más sobre nuestra investigación", dice. Él mismo prefiere quedarse en el laboratorio y explorar más a fondo los misterios del genoma humano. - Estoy satisfecho con el interés de las corporaciones, por lo que no tengo que crear una nueva empresa de inmediato.

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